なぜ若い人の血便は潰瘍性大腸炎を疑うべきなのか？

１章、潰瘍性大腸炎とは

1-1、潰瘍性大腸炎の発症年齢

1-2、潰瘍性大腸炎の症状

1-3、潰瘍性大腸炎の原因

1-4、潰瘍性大腸炎は大腸がんのハイリスクのご病気

２章、潰瘍性大腸炎の検査

2-1、大腸カメラ（大腸内視鏡検査）

2-2、潰瘍性大腸炎のバイオマーカー（治療効果の指標）

2-3、その他の血液検査や画像検査

潰瘍性大腸炎では、その他に下記のような検査を行います。

①採血検査

②CT検査やMRI検査

③腹部エコー検査

それぞれについて解説していきます。

①採血検査

採血検査では、白血球・CRP（血清C反応性たんぱく）・赤沈（赤血球沈降速度）などで炎症の程度を調べます。血便が悪化すると貧血になることもあるためHb（ヘモグロビン）や血性鉄などを調べることも必要です。総蛋白やアルブミンなどは、栄養状態の指標となります。また、その他の臓器などに影響がないかなども調べることが出来ます。

②CT検査やMRI検査

CT検査やMRI検査では腸管の状態の他に他の臓器に問題がないかどうかを調べることが可能です。潰瘍性大腸炎では、大腸の炎症の他に腸管外合併症と言ってその他のご病気になることがあります。腸管外合併症としては、下記のようなものが挙げられます。

• 原発性硬化性胆管炎
• 強直性脊椎炎
• 骨粗しょう症
• 尿路結石症など

以上のようなものをCT検査・MRI検査で検索することが可能です。

③腹部エコー検査

腹部エコー検査では、CT検査やMRI検査同様に腸管の状態の把握に役立ちます。腸管の浮腫みや拡張などをリアルタイムに見ることが出来ますが、腸管にガスが多い場合には検査に影響が出ることがあります。その他、腸管外合併症である胆管・腎臓などもチェックすることが可能です。

潰瘍性大腸炎の治療は、以前は症状を改善させることが中心に治療が行われていました。現在では、治療薬も様々なものが開発され、潰瘍性大腸炎の治療は「粘膜治癒」といって粘膜の炎症を制御することが中心となってきています。

5-ASA（5-アミノサリチル酸）製剤は、潰瘍性大腸炎に対して最初に投与されるFirst Line Drugとして位置付けられているお薬です。5-ASA 製剤は、40年ほど前から使用されており潰瘍性大腸炎に対する有用性と安全性が確立されているお薬です。

5-ASA製剤は、メサラジン（5-ASA）という成分が炎症を抑える働きをします。潰瘍性大腸炎では、炎症性細胞からロイコトリエンなどのケミカルメディエーター（生理活性物質）が放出され炎症の原因となります。メサラジンは、これらのケミカルメディエーターが作られるのを邪魔することで炎症の原因を取り除くことが出来ます。

メサラジンは、そのままの状態では内服すると小腸でほとんど吸収されてしまいます。潰瘍性大腸炎の場合には、大腸の粘膜に炎症が起こるためメサラジンが小腸で吸収されずに大腸に届くことが必要です。そのためDDS（Drug Delivery System）といって各々の5-ASA製剤でメサラジンを運ぶ方法が異なっているのです。

現在使用できる5-ASA 製剤としては以下のようなものがあり、それぞれに特徴があります。

①サラゾピリン^®（サラゾスルファピリジン錠）

②ペンタサ^®（メサラジン徐放錠）

③アサコール^®（メサラジン腸溶錠）

④リアルダ^®（メサラジン腸溶錠）

①のサラゾピリン^®は、スルファピリジンとメサラジンの成分を含んだお薬ですが、それ以外の②～④は、メサラジンのみの成分のお薬となっています。それぞれのお薬について解説していきたいと思います。

①サラゾピリン^®（サラゾスルファピリジン錠）

サラゾピリン^®を内服すると腸内細菌に分解されてスルファピリジンとメサラジンに分解されて、メサラジンは大腸内で作用します。

サラゾピリン^®には、下記のような副作用があります。

• アレルギー反応
• 消化器症状（下痢・腹痛・膨満感）
• 精子減少症（可逆性）
• 頭痛

これらの副作用は、サラゾピリン^®が分解されてできるスルファピリジンによって起こる副作用といわれています。一方、メサラジンには、下記のような副作用があります。

• 消化器症状（下痢・腹痛・膨満感）
• 無顆粒球症
• 血小板減少
• 心筋炎
• 肝機能障害

などの副作用があるため、内服中は定期的に採血検査などで経過を見る必要があります。

②ペンタサ^®（メサラジン徐放錠）

ペンタサ^®は、腸で溶ける腸溶性のエチルセルロースという物質でコーティングされています。ペンタサ^®は、小腸の上部（空腸）で溶け始めてしまうため大腸内では効果が不十分になることがあると言われています。

反対に考えると、ペンタサ^®ではメサラジンが小腸から大腸まで広い範囲で放出されるようになっているため小腸病変が中心のクローン病（Crohn’s Disease：CD）に効果的であるとされています。

③アサコール^®（メサラジン腸溶錠）

2010 年よりアサコール^Ⓡ錠

アサコール^®もお薬の表面がコーティングされており、このコーティング剤が溶けて中のメサラジンが放出されて大腸粘膜の炎症対して効果を発揮します。

アサコール^®のコーティングは、pHに依存してコーティング剤が溶ける仕組みになっています。pHが6.8～7.0以上になるとコーティング剤が溶けてメサラジンが放出されるようになっています。小腸内はpHが6.0程度と言われていますが、回腸末端（小腸と大腸のつなぎ目の部分）ではpHが7.4まであがるためメサラジンが放出され大腸内においても十分にメサラジンが行き渡るような仕組みになっています。

S状結腸におけるメサラジンの濃度は、ペンタサ^®と比べてアサコール^®の方が高い濃度であることが報告されており、大腸内においてメサラジン放出濃度は安定していると考えられます。

④リアルダ^®（メサラジン腸溶錠）

2017 年からリアルダ^Ⓡ錠

リアルダ^®は、ペンタサ^®やアサコール^®より進化したコーティング剤であるマルチ・マトリックス・システム（MMX）という親水性基剤と親油性基剤が混合された構造になっています。このMMXにより、親油性の基剤の部分により腸液が薬剤への侵入を防ぎ、親水性の基剤の部分は水を吸収して膨張することでメサラジンの一気に放出させず緩やかに大腸内に放出させます。そのためリアルダ^®は大腸内において持続的にメサラジンが放出されるようになっています。

以上のように5-ASA製剤には多彩なものがあり、この他にもおしりから使用する注腸剤や細かくなっている顆粒製剤もあります。一概に新しものが良いとも言えず、その人個人に合うお薬を見つけるのが大事なことといわれています。

また、新しいお薬であるアサコール^®やリアルダ^®ではpHに依存して薬剤が放出されるようになっていますが、薬剤が溶けないでそのまま排泄されてしまうという問題もあります。

私たちも潰瘍性大腸炎の患者様の大腸カメラをすると、大腸内で溶けていない5-ASA製剤を多々認めることがあります。報告によってはこのような5-ASA製剤の10％以上がそのままの形で排泄されてしまうと報告もされています。このような患者様の場合には、メサラジンが大腸に届いていないためお薬を投与していないことと同じになってしまいます。

高用量の5-ASA 製剤と局所製剤を適正に使用すれば，潰瘍性大腸炎の約3 分の2 は比較的安定した経過がえられるようになりました．そのため潰瘍性大腸炎の場合は、メサラジンがしっかりと大腸内の患部に行き渡るようにすることが肝要と言われています。上記のように機能していない5-ASA製剤とならないようにしなければなりません。場合によっては、現在使用している5-ASA製剤とは異なったものに変更することも必要かもしれません。

ステロイドは、1950年代から炎症性腸疾患に使用されてきました。潰瘍性大腸炎のFirst Line Drugは、5-ASA製剤ですが、ステロイド剤はSecond Line Drugとして使われます。5-ASA製剤で症状改善効果が無かった場合には、ステロイド剤による治療が導入されます。

中等症以上の症例では、ステロイド治療が必要となることが多い。ステロイドは重症度や治療歴などをもとに適正な用量で治療を開始し、漫然とした長期投与や減量中止後短期間における繰り返し投与は副作用の問題がありましたが、近年では様々なステロイド剤のお薬が誕生してきています。

潰瘍性大腸炎で使用されるステロイドとしては、下記のようなものがあります。

• 経口プレドニゾロン
• 静注プレドニゾロン
• ブデソニド注腸フォームレクタブル®注腸フォーム
• プレドネマ^®注腸
• リンデロン^®坐剤
• ステロネマ^®注腸

ステロイドの使用は、5-ASA製剤で症状の改善が認められない中等症以上の患者様で使用されます。基本的には、まずはステロイド薬でも，全身曝露が少なく，受容性も大きく改善された注腸製剤の使用を考えます。炎症や症状が強い場合には経口投与や点滴での静注投与が必要となることもあります。

ステロイドの投与量は、

中等症例：PSL 経口30～40mg/日

重症例：PSL 点滴静注40～80mg/日（入院が必要）

以上の量から開始して、症状をみつつ徐々に減らしていきます。副作用の問題もありますので3か月くらいを目途にステロイドから離脱するようにします。

ステロイド剤の副作用としては以下のようなものが挙げられます。

• 白内障
• 耐糖能異常
• 骨粗鬆症
• 易感染性
• 副腎皮質機能不全
• 緑内障

などです。ステロイドの副作用は皆さん気になるところですが、症状改善のために使用することは治療上必要となります。長期での漫然とした使用はお勧めしませんが、治療効果を高めるためには必要で重要なお薬ですので、専門の医師と相談して使用をするようにして下さい。

高齢者においてステロイドを使用する場合には、骨粗鬆症に対して予防的にビスホスホネート製剤を投与することが望ましいと考えられています。

ステロイド・フリーの臨床的な寛解を長期に維持することが，診療現場の現実的な治療目標となっている．

潰瘍性大腸炎に使用される免疫調整薬としては、以下のようにアザチオプリン（AZA）と6-メルカプトプリン（6-MP）の2つがあります。

• イムラン^®（アザチオプリン）
• アザニン^®（アザチオプリン）
• ロイケリン^®（6-メルカプトプリン）；保険適応外

ステロイド依存例に対しては、免疫調整薬が実際の現場で使用されています。免疫調整薬には、潰瘍性大腸炎の過剰な免疫反応を抑制することで寛解を維持します。ステロイド長期使用例に対して免疫調整薬を使用することで、ステロイドの使用量を減らしていくことが出来ます。

アザチオプリンと6-メルカプトプリンには下記のような副作用の問題がありました。

• 重度の白血球減少症
• 骨髄抑制
• 易感染性
• 全身脱毛症
• 肝障害

上記のような重篤な副作用の問題があったため免疫調整薬は使いづらいということもありましたが、NUDT15遺伝子の違いによって重篤な副作用がでるかどうかということが判明しました。そのため、免疫調整薬が使用できる方とできない方の区別ができるようになり、安定した治療を行うことが出来るようになってきています。

免疫抑制薬としてはタクロリムスやシクロスポリンなどがあります。免疫細胞であるT細胞の活性を抑制することで免疫抑制効果を発揮するお薬です。免疫抑制薬は、比較的重症の方に使われます。免疫抑制薬は、強い免疫抑制がかかるためステロイド剤との併用の場合には、ニューモシスチス肺炎などの感染症に注意が必要となります。

潰瘍性大腸炎で使用される免疫抑制薬としては、下記のようなものがあります。

• プログラフ^®（タクロリムス）
• ネオーラル^®（シクロスポリン）；保険適応外

シクロスポリンでは、多毛症や歯肉腫脹などの副作用があるため、タクロリムスへの変更が望ましいことがあります。またグレープフルーツジュースとの併用は、薬効に影響がでるため内服中は中止してもらう必要があります。

軽症から中等症の患者様では、5-ASA製剤にて治療が行われますが、治療に反応しない場合にはステロイド剤が使用されます。ステロイド剤にて症状の改善等が無い場合には、従来であれば大腸全摘術なども考慮されることもありましたが、生物学的製剤の使用によりこの20年で潰瘍性大腸炎の治療は大きく変わりました。近い将来は、個々人に合ったお薬が作られるオーダーメイド治療になるのではないかと言われています。

潰瘍性大腸炎で使用される生物学的製剤としては、以下のようなものが挙げられます。

• レミケード^®（インフリキシマブ）
• ヒュミラ^®（アダリムマブ）
• シンポニー^®（ゴリムマブ）
• エンタイビオ^®（ベドリズマブ）
• ステラーラ^®（ウステキヌマブ）

JAK阻害薬は、潰瘍性大腸炎の粘膜の炎症を抑えることができるお薬の一つです。潰瘍性大腸炎の病態に深く関係しているサイトカインの細胞質内シグナル伝達を阻害することによりその薬効を有すると言われています。

JAK阻害剤としては、以下のようなものがあります。

• ゼルヤンツ^®（トファシチニブ）
• ジセレカ^®（フィルゴチニブ）

血球成分除去療法は、日本で開発された治療法です。5-ASA製剤やステロイド剤で症状のコントロールが難しい場合に使用されることがあります。

血球成分除去療法では、人工透析と似たような体外循環装置を用いて末梢の血液から白血球（顆粒球・単球・活性化リンパ球）を特別なカラムというものを用いて取り除きます。これらの血球を取り除くことで大腸粘膜の炎症を制御する治療法となります。

血球成分除去療法には主に以下のような２つの治療法があります。

①G-CAP（顆粒球除去療法）

②L-CAP（白血球除去療法）

上記について解説していきたいと思います。

①G-CAP

血液浄化を行い主に顆粒球・単球を吸着除去する。G-CAPに用いられるカラムは、酢酸セルロースビーズというものが使用されます。L-CAPと比べると顆粒球・単球の除去量は劣ると言われているが、効果は同等と言われています。

②L-CAP

血液浄化を行い顆粒球・単球の他にリンパ球や血小板も吸着除去できます。L-CAPの吸着剤としては、ポリエステル不織布が使用されています。

基本的には、下記のようなものはできるだけ控えることが望ましいです。

• 脂肪分が多い食べ物（肉類・菓子類・ナッツ類など）
• 繊維が多い食べ物（イモ類・こんにゃく類・野菜・キノコ類・藻類など）
• 消化に悪い食べ物（貝類・いかやエビなどの海産物）
• 刺激の強い食べ物（唐辛子などの香辛料など）
• 脂肪分の多い乳製品（アイスクリーム・チーズ・生クリームなど）

＊上記の食べ物全てを控える必要があるわけではなく、自分に合った食べ物を見極めていくことが大事です。

＊野菜に関しては、生野菜ではなく煮炊きなどをして柔らかい状態で摂ることが望ましいです。

近年では精神的なストレスが腸内細菌のバランスに影響をもたらすということが科学的に証明されてきています。この腸内細菌叢のバランスが崩れることをDysbiosis（ディスバイオーシス）と言います。このDysbiosisの状態になると人体に様々な悪影響（発がん・炎症・うつ・動脈硬化など）が起こると言われています。潰瘍性大腸炎の発病や症状悪化にも腸内細菌の影響があるのかもしれません。

潰瘍性大腸炎の症状の安定のためにも、できるだけストレスを溜めずにいることが大事です。

潰瘍性大腸炎は、常に症状があるわけではなく、症状の現れる活動期と症状が落ち着いている寛解期を交互に繰り返していくご病気です。

症状が治まっている寛解期には、5-ASA製剤を飲み続けることが必要です。症状の再発を防ぎ寛解期を長くするためには、毎日飲んでいただくことが重要です。症状が現れた場合には、5-ASA製剤の増量やステロイド剤などを追加していく必要があります。

実際には以下のようになっています。

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・Olén O, Erichsen R, Sachs MC, et al. Colorectal cancer in ulcerative colitis: a Scandinavian population-based cohort study. Lancet 2020; 395: 123-131.

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